Prescription du monitoring en pratique médicale : de l’empirisme éclairé aux stratégies rationnelles.

Abstract

Le monitoring d’une affection médicale équivaut à la mesure périodique d’une ou plusieurs variables physiologiques ou biologiques en vue d’y détecter un signal de l’évolution clinique ou thérapeutique. On distingue plusieurs situations médicales où un monitoring est pratiqué tout au long du continuum entre le diagnostic, la démarche clinique et le suivi thérapeutique. De nombreuses variables cliniques peuvent servir au monitoring, à condition de connaître leurs propriétés intrinsèques (normes, différence critique, cinétique propre, réactivité aux interventions) et leur validité (importance physiopathologique, pouvoir prédictif des issues cliniques). Une conceptualisation formelle du monitoring s’élabore et devrait permettre le développement rationnel de stratégies cliniques et leur validation par des essais cliniques appropriés.

La pratique médicale, naguère exclusivement basée sur un savoir-faire empirique, bénéficie depuis quelques décennies de la médecine fondée sur des preuves (Evidence-based medicine, EBM). Ainsi, la démarche diagnostique et les décisions thérapeutiques se basent maintenant sur des essais cliniques contrôlés et sont évaluées dans des méta-analyses et des revues systématiques. EBM apporte une «grammaire» permettant d’évaluer les performances d’un examen clinique ou paraclinique (sensibilité, spécificité, rapports de vraisemblance positif et négatif), données utilisables ensuite pour un patient précis (valeurs prédictives positive et négative, probabilité pré et post-test), tant lors du diagnostic initial, que lors du suivi d’un traitement ou d’une affection chronique.1 Cependant, l’évaluation et la mise en œuvre des mesures de monitoring relèvent encore d’une pratique empirique, sans conceptualisation formelle, et la «grammaire» du monitoring est juste en train d’être élaborée.2-4

Cet article se propose de sensibiliser le clinicien aux critères d’une bonne prescription du monitoring et aux questions méthodologiques suscitées pour son utilisation optimale.

QUELLES SITUATIONS CLINIQUES MONITORER ?

Le terme monitoring est un anglicisme, plus utilisé que son dérivé monitorage, dont la traduction française serait surveillance. Le mot dérive du latin monere qui signifie avertir, prévenir, mettre en garde et désigne la mesure périodique d’une ou plusieurs variables physiologiques ou biologiques en vue d’y détecter un signal quant à l’évolution clinique d’une maladie ou la réponse à un traitement, afin de guider la prise en charge médicale. Cette définition repose sur les notions de mesure et de temps et fait référence à un état clinique qu’on cherche à caractériser à l’aide de marqueurs. On distingue plusieurs situations médicales où un monitoring est pratiqué tout au long du continuum entre le diagnostic, la démarche clinique et le suivi thérapeutique.

La mesure répétée d’un marqueur peut se faire dans une visée diagnostique, (suivi de la tension artérielle dans un test d’orthostatisme ou glycémies dans une épreuve de tolérance orale au glucose). Les notions classiques de performance diagnostique (sensibilité, spécificité, rapport de vraisemblance, valeurs prédictives) demeurent centrales.

La répétition d’un test se fait dans le dépistage en prévention primaire, que cela concerne des anomalies cliniques (hypertension artérielle, retard staturo-pondéral de l’enfant), biochimiques (hypercholestérolémie, hyperglycémie) ou morphologiques (mammographie, frottis vaginal). En sus de l’incidence du trouble dépisté et des performances diagnostiques du test, interviennent alors sa cinétique propre et sa variabilité au cours du temps, qui vont déterminer une fréquence optimale de répétition. Ainsi, le dépistage de l’ostéoporose ne mérite pas d’être répété à moins de deux à six ans d’intervalle.5

En prévention secondaire, le monitoring intervient pour la détection d’aggravations ou de récidives d’une affection potentiellement évolutive. C’est typiquement le cas des marqueurs tumoraux (PSA pour le cancer prostatique, CEA pour le cancer colique), des lymphocytes CD4 dans l’infection VIH ou du mini-mental state (MMSE) dans la démence sénile. Les performances du monitoring doivent alors aussi prendre en compte la cinétique de l’affection médicale à surveiller.

En thérapeutique, le monitoring sert à évaluer un degré de réponse, permettant d’ajuster le choix et/ou la posologie d’un médicament. La prescription se fait alors sur mesure, visant à amener un marqueur de réponse dans une fourchette de valeurs souhaitables (approche treat-to-target). L’ajustement d’un traitement antihypertenseur, la titration de l’analgésie ou de l’insulinothérapie sont les exemples classiques. La situation est moins claire pour l’hypercholestérolémie, où l’utilité d’un contrôle sanguin a été contestée au profit d’une prescription sans suivi (approche fire-and-forget).6 Ici, le monitoring s’appuie sur les relations dose-réponse (pharmacodynamie) caractéristiques du traitement. La cinétique du développement de la réponse intervient pour définir les cycles de réajustement : pour l’hypertension, un ajustement médicamenteux devrait être espacé de trois à quatre semaines, le temps que l’effet se déploie complètement.7

Pour des médicaments à marge thérapeutique étroite, dont la pharmacocinétique varie entre individus et qui ne dispose pas de marqueur de réponse approprié,8 la posologie s’ajuste directement sur les mesures des concentrations circulantes du principe actif (Lithium). On parle de suivi thérapeutique des concentrations de médicaments (therapeutic drug monitoring – TDM), ou d’intervention ciblant une exposition standardisée (target concentration intervention).9 Ce monitoring s’appuie sur la connaissance des relations dose-concentration-réponse spécifiques au médicament (relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques).10

Le monitoring de la réponse ou des concentrations d’un médicament peut vérifier la persistance du contrôle thérapeutique par des répétitions régulières. Ainsi, un traitement antihypertenseur nécessite un contrôle régulier des tensions artérielles. Tant la cinétique du marqueur que les relations dose-concentration-réponse individuelles dictent les modalités du monitoring qu’on peut considérer comme une «assistance artificielle à l’homéostasie».

Le monitoring peut permettre une décision de fin du traitement dans les cas où la cinétique de la condition traitée se dirige vers une guérison, mais à une vitesse et avec une probabilité individuelles. Les nouveaux traitements de l’hépatite C fournissent un tel exemple.

Le suivi de l’adhésion thérapeutique occupe une place spécifique parmi les opportunités du monitoring. Des approches simples, comme les décomptes de renouvellements de prescriptions, ou l’utilisation des technologies récentes (piluliers électroniques) ont démontré leur utilité.11

Certains traitements nécessitent un suivi répétitif de marqueurs biologiques, comme les tests hépatiques (isoniazide, méthotrexate, acide valproïque, bosentan) ou la formule sanguine (azathioprine, clozapine) pour dépister une toxicité. Ici, c’est la cinétique du marqueur en cas de déclenchement d’une réaction toxique qui dictera la fréquence souhaitable du monitoring.

QUELS TESTS SERVENT AU MONITORING ?

Toute variable clinique ou paraclinique déterminée itérativement peut servir au monitoring. Les tests purement cliniques, réalisés pendant la consultation ou par le patient lui-même, sont faciles à répéter. Lors du suivi d’une affection chronique, l’anamnèse fournit des éléments de monitoring sitôt qu’elle mesure un symptôme ou une capacité fonctionnelle. Une échelle visuelle analogique permet un suivi des plaintes et de leurs réponses au traitement en cas de douleurs, de dyspnée, de nausées, d’insomnie, de fatigue ou encore de dépression. Des scores, comme l’index de Barthel en gériatrie (activités de la vie quotidienne), peuvent rendre un semblable service. Les éléments mesurables du status fournissent d’autres excellents outils de monitoring ; le poids permet le suivi des problèmes alimentaires, de l’insuffisance cardiaque ou hépatique ; la température, les périmètres jambiers ou abdominaux ou le peak flow renseignent efficacement sur une évolution clinique.

De nombreux paramètres de laboratoire sont demandés pour le suivi paraclinique régulier d’une condition chronique (créatinine, hémoglobine glyquée, INR, cholestérol, marqueurs tumoraux). En raison de leur désagrément et de leur coût, ces tests sont candidats au développement d’approches rationnelles pour optimiser leurs utilisations (fréquence de répétition par exemple). Les mêmes remarques s’appliquent aux tests fonctionnels (ECG, EEG) et à l’imagerie (radiographies, échographie, Doppler, CT-scan).

QUELLES SONT LES PROPRIÉTÉS INTRINSÈQUES D’UN TEST DE MONITORING ?

Formellement, le monitoring d’un patient est simplement une liste de valeurs mesurées et répétées pour un test donné. Une telle série longitudinale est représentée sur un graphique le long de l’axe du temps au bas duquel on fait habituellement figurer les interventions et en haut les issues cliniques (figure 1)

Patient de 56 ans diagnostiqué et opéré pour un cancer en 2001, dont le suivi révèle une récidive justifiant une radiothérapie en 2007, avec une efficacité transitoire et la découverte d’une métastatisation osseuse en 2010. Les bandes grises représentent les valeurs de référence avant et après prostatectomie radicale. L’échelle logarithmique rend les tendances relativement linéaires.

Des valeurs normales d’un test sont définies dans une population normale (percentiles 2,5 à 97,5 incluant 95% des sujets et correspondant à ± 2 écarts-types si la variable est distribuée normalement). Ces normes ont plus d’intérêt pour une utilisation diagnostique du test. Leur étendue reflète principalement la variabilité interindividuelle du paramètre mesuré.

Lorsqu’on répète la mesure chez un même individu, on s’attend à une variabilité plus faible, résultant des fluctuations intra-individuelles et de l’imprécision analytique de la méthode de mesure. Si on connaît les coefficients de variation de ces deux sources de variabilité, on peut calculer une différence critique, laquelle résume le rapport signal/bruit du test en indiquant l’amplitude d’un changement, considéré comme médicalement significatif avec une probabilité donnée ; on prend habituellement un seuil de 95%, correspondant à un changement n’ayant qu’une chance sur vingt de résulter de fluctuations et d’imprécisions aléatoires.12,13

Un test de monitoring devrait pouvoir démontrer une tendance évolutive chez le patient : c’est alors l’examen visuel de la série des résultats qui soutient le mieux leur interprétation clinique.

Le suivi du paramètre dans une population de patients et son analyse par un modèle longitudinal approprié permettent de décrire la diversité des tendances entre patients et d’en dériver un intervalle de monitoring. Celui-ci représente le temps nécessaire à ce qu’une répétition de la mesure mette en évidence une différence critique d’aggravation chez une fraction significative des patients. Cet intervalle n’est pas forcément constant et peut dépendre des résultats antérieurs ou d’autres facteurs. Plusieurs approches ont été proposées pour le calculer formellement, par exemple dans le suivi du cholestérol sanguin,14 de la densitométrie osseuse15 ou des lymphocytes CD4.16 Ces évaluations débouchent souvent sur des intervalles bien plus longs que ceux appliqués habituellement et permettent ainsi au praticien d’optimiser la prescription des tests.

Le monitoring de la réponse à une intervention nécessite la prise en compte de la réactivité du test à l’intervention. On en dérive un intervalle à respecter entre l’introduction du traitement et la mesure de l’effet.4 Pour certaines affections chroniques, plusieurs tests, certains plus réactifs et d’autres plus intégratifs, permettent un monitoring sur des échelles de temps différentes et complémentaires (tableau 1).

Tableau 1

Exemples d’affections chroniques pour lesquelles plusieurs tests de monitoring sont disponibles sur des échelles de temps différentes pour piloter le traitement

Affections médicales Tests de monitoring réactifs Tests de monitoring intégratifs Issues cliniques (court terme) (long terme) Ostéoporose Marqueurs de la résorption osseuse Densité osseuse (absorptiométrie DXA, Fractures pathologiques (télopeptide-C, pyridinolines) CT quantitatif, etc.) Diabète de type II Glycémie/glycosurie Hémoglobine glyquée Complications du diabète Hypertension artérielle Tension artérielle Créatinine, fond d’œil, rigidité vasculaire Evénements cardio-vasculaires (Doppler) Thrombose veineuse INR Périmètre jambier, Doppler veineux Phlegmasia, embolie Insuffisance cardiaque Poids corporel, BNP Stade NYHA, fraction d’éjection Œdème pulmonaire congestive Glaucome Tension intra-oculaire Champ visuel (périmétrie automatisée) Cécité Troubles alimentaires Carnet des apports alimentaires Poids corporel Cachexie Infection VIH Concentration de médicaments (TDM), Lymphocytes CD4 Infections opportunistes, sida virémie VIH (moyen terme) Leucémie myéloïde Concentration de médicaments (TDM) Cellules Philadelphie +, réponse moléculaire Pancytopénie, complications chronique

QUELLE PERTINENCE POSSÈDE UN TEST MONITORING ?

Les meilleurs tests de monitoring sont ceux qui mesurent un élément causal direct de la physiopathologie de l’affection suivie. Ainsi, la tension artérielle, la charge virale ou la glycémie sont les agents réels des complications de l’hypertension, de l’infection VIH ou du diabète. L’objectif du traitement est de maintenir ces variables sous contrôle. De manière analogue, les concentrations circulantes de médicaments reflètent l’exposition des cibles biologiques aux agents thérapeutiques. En revanche, des marqueurs indirects comme la TSH, le BNP ou la créatinine sont la répercussion secondaire d’un fléchissement thyroïdien, d’une congestion cardiaque ou d’une insuffisance rénale, sans toutefois jouer un rôle actif dans le développement de leurs complications.

Direct ou indirect, un biomarqueur utilisé pour le monitoring reste un substitut (surrogate) dont l’intérêt vient de son pouvoir prédictif de l’évolution clinique. Le développement d’un test de monitoring devrait passer comme celui d’un médicament par une phase I (détermination des propriétés intrinsèques), une phase II (détermination des performances prédictives pour les issues cliniques), une phase III (détermination de son utilité dans des essais cliniques prospectifs) et une phase IV (suivi des problèmes, nouvelles indications). Des données probantes sont donc requises avant de faire entrer un nouveau monitoring dans la prescription rationnelle de la routine médicale, afin d’assurer son intérêt pour les patients et de déterminer son rapport coût/bénéfice. Rappelons pourtant que les essais cliniques évaluent des stratégies de monitoring plutôt que des tests directement. Par exemple, une méta-analyse de douze essais cliniques contrôlés sur 2686 patients indique que l’introduction du BNP dans le monitoring de l’insuffisance cardiaque réduit significativement la mortalité (-20%) et les hospitalisations pour décompensation cardiaque (-30%).17 D’autres stratégies de monitoring ont été démontrées inutiles, comme le suivi des glycémies par les patients diabétiques non insulinodépendants.18 Toutefois, alors même que le monitoring des hypolipémiants à l’aide du cholestérol sanguin a été contesté,6,14 des auteurs ont montré qu’il améliore l’observance thérapeutique.19

Le monitoring d’une condition chronique peut contribuer à l’implication du patient, au partage des objectifs et à l’observance thérapeutique. Ainsi, le self-monitoring de l’anticoagulation par l’INR apparaît bénéfique pour les patients qui en sont capables.20 Cependant, le monitoring peut aussi induire de l’anxiété et des attitudes déraisonnables. Des tests trop fréquents, associés à une interprétation insuffisante, peuvent induire des changements de traitements intempestifs et des fluctuations inutiles, voire dangereuses, sans parler du gaspillage de ressources.

QUELLES PERSPECTIVES POUR LE MONITORING ?

Des décennies de progrès médicaux ont multiplié le nombre de malades chroniques et par conséquent les besoins en monitoring.1 De nouveaux tests sont proposés chaque année pour le suivi d’affections variées. En parallèle, la révolution informatique transforme les conditions d’exercice de la médecine. De nouveaux outils d’aide à la prescription et à l’interprétation des tests de monitoring ne cessent d’apparaître et tendent à montrer certains bénéfices pour la prise en charge des patients.21,22 Leur implémentation se fera soit dans des dossiers médicaux informatisés, soit dans des systèmes de rendu intelligent des valeurs de laboratoire ou des tests fonctionnels. Un nombre croissant d’instruments miniaturisés sont proposés pour le monitoring au cabinet médical (point of care), voire au domicile des patients ou dans leur téléphone portable. Tous ces outils sont appelés à s’interconnecter, soulevant des problèmes de surveillance, de sécurité des données et de protection de la sphère privée. On peut aussi craindre que la technologie n’étouffe les aspects intuitifs et relationnels du suivi médical.

Ces évolutions n’iront pas sans exiger des médecins certaines mises à jour. La conceptualisation formelle du monitoring doit progresser dans la culture médicale. L’évaluation des nouveaux tests en vue de leur intégration à la pratique nécessite de reposer tant sur un rationnel clair que sur des études cliniques rigoureuses et critiques. Mais surtout, le partage avec le patient des décisions, des objectifs thérapeutiques, du cadre de suivi et des responsabilités du monitoring devra se renforcer.

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.

IMPLICATIONS PRATIQUES

> Le praticien prescrit un grand nombre de tests de monitoring pour le suivi des affections chroniques ou récidivantes

> L’utilisation optimale de ces tests devrait reposer sur des bases rationnelles claires et sur des données probantes issues d’études cliniques qui valident leurs bénéfices pour la prise en charge médicale

> L’importance du monitoring augmentera dans la médecine du futur, à la faveur des progrès techniques et de la généralisation de l’informatique médicale, modifiant les conditions de suivi des malades chroniques

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